Skip to content

research.md

Latest commit

 

History

History
54 lines (31 loc) · 50.2 KB

research.md

File metadata and controls

54 lines (31 loc) · 50.2 KB

Сравнительный анализ молекулярных мишеней при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется множественными патогенетическими механизмами, включая накопление β-амилоидных (Aβ) бляшек, образование нейрофибриллярных клубков из гиперфосфорилированного тау-белка, нейровоспаление и др. Для разработки новых лекарств важно выбрать мишень, наиболее соответствующую ряду критериев: подтверждённая роль мишени в патогенезе БА (по современным данным 2023–2025 гг.), наличие достаточного количества известных лигандов с количественными показателями активности (IC₅₀, Kᵢ и др.), наличие кристаллографической структуры мишени (желательно в комплексе с лигандом) в Базе данных белковых структур (PDB), пригодность мишени для in silico дизайна (наличие кармана для докинга, известные фармакофоры) и перспективность с точки зрения лекарственной модальности (возможность воздействия малыми молекулами, обратимость действия, проникновение через ГЭБ и т.д.). Ниже представлен анализ шести ключевых мишеней – двух «традиционных» и четырёх современных – с их сравнительной оценкой по указанным критериям, а также обоснование выбора оптимальной мишени.

Сравнение потенциальных мишеней

В качестве кандидатов рассмотрены: Aβ (амилоид-β пептид), Tau (белок тау), TREM2 (рецептор, экспрессируемый на микроглии), GSK-3β (гликоген-синтаза киназа 3β), DYRK1A (двухспецифичная тирозин-фосфорилирующая киназа 1A) и Fyn (тирозин-киназа семейства Src). В таблице приведена сравнительная характеристика этих мишеней по пяти критериям:

Мишень Патогенетическая значимость в БА (данные 2023–25) Данные по лигандам (IC₅₀/Kᵢ) Структура PDB (с лигандом) Пригодность для in silico дизайна Лекарственная модальность (малые молекулы, ГЭБ и пр.)
Aβ (амилоид-β) Центральный патологический фактор БА; накопление Aβ запускает каскад нейродегенерации. Устранение Aβ замедляет когнитивный спад (антитело Lecanemab одобрено в 2023). Небольшие молекулы – ограничены по успеху. Известны ингибиторы агрегации (например, Tramiprosate, скиллозитол), но клинически неэффективны. Индиректно, ингибиторы BACE1 резко снижают Aβ, однако все испытания BACE1-препаратов прекращены из-за отсутствия клинической пользы и побочных эффектов (усугубление когнитивных симптомов). Есть структуры фибрилл Aβ (cryo-EM, PDB: например 6TI5), но стабильного мономерного рецепторного кармана нет. Комплексы с малыми молекулами практически не представлены. Проблематична: Aβ – не фермент, а агрегирующий пептид, структура гибкая. Докинг затруднён из-за отсутствия постоянного активного центра; требуются специальные методы (докинг на поверхности фибрилл, молекулярная динамика). Терапевтически Aβ-направленные антитела показали эффективность (Lecanemab, Donanemab), но малые молекулы не дали результатов. Малые соединения трудно достигали цели в мозге и не предотвращали прогрессию.
Tau (белок тау) Ключевой маркер нейродегенерации; степень накопления тау-сплетений коррелирует с клинической прогрессией деменции сильнее, чем амилоид. Тау-патология достоверно связана с когнитивным снижением, однако сама по себе может быть вторичным процессом вслед за Aβ. Прямые лиганды: мало известных малых молекул, связывающихся с тау-белком. Некоторые соединения (метилтиониний хлорид, производные фенотиазина) ингибируют агрегацию тау, но эффективность ограничена. Непрямые: множество ингибиторов тау-киназ (GSK-3β, CDK5, etc.) снижают фосфорилирование тау. В совокупности известно несколько десятков агентов, влияющих на тау-функцию, но ни один не одобрен. Нет стабильной структуры самого полного тау (белок неструктурирован). Имеются крио-ЭМ структуры тау-фибрилл из мозга (PDB: 7TQJ и др.), но отсутствуют комплексы тау с малыми лигандами. Сложно: отсутствие стабильной 3D-структуры мешает классическому докингу. Используются альтернативные in silico подходы (моделирование конформаций, виртуальный скрининг на сайты связывания в агрегатах). Фармакофоры тау-агрегации изучены ограниченно. Прямое ингибирование тау малыми молекулами затруднено (агрегаты внеклеточные, нужны ГЭБ-проникающие полярные агенты). Идут попытки иммунотерапии и антиSense-олигонуклеотидов против тау. Малые молекулы (ингибиторы агрегации, стабилизаторы микротрубочек) испытаны в клинике, но без убедительного эффекта.
TREM2 (рецептор микроглии) Рецептор триггерной активации микроглии; ген TREM2 – фактор риска БА (мутация R47H повышает риск в 2–4 раза). Активированный TREM2 усиливает фагоцитоз Аβ, нейропротекцию и регулирует нейровоспаление; недостаточность TREM2 ведёт к ухудшению очистки Aβ и прогрессированию патологии. Таким образом, TREM2 – центральный иммунный узел в патогенезе БА. Небольшие молекулы: практически отсутствуют до недавнего времени. Стратегия активации TREM2 реализуется в основном антителами (agonist antibody AL002 и др.). Впервые прямые малые агонисты TREM2 были получены лишь в 2025 г. методом DEL-скрининга (соединения серии 4a/4i показали связывание с TREM2 и активацию сигнала SYK in vitro). Количественные данные ограничены (например, хит 4a вызывал фосфорилирование SYK и стимулировал фагоцитоз, Kd порядка низких мкМ). Выборка известных малых молекул пока очень мала. Есть структуры внеклеточного домена TREM2 (PDB: 5UD7 – апо и с фосфатидилсерином; 6YYE – комплекс с нанотелом). Также решён строение трансмембранного домена (PDB: 6Z0I). Лиганды: в 5UD7 показано связывание липида (аналога лиганда). Структуры с малыми молекулами отсутствуют (в силу недавнего появления таковых). Частично пригодна: TREM2 имеет поверхностный сайт связывания липидных лигандов; карман относительно плоский и динамичный, что затрудняет классический докинг. Тем не менее, недавние открытия малых агонистов показывают существование транзиентного кармана, стабилизируемого лигандами. Для in silico дизайна потребуется гибкий докинг и учет мембранного окружения. Перспектива умеренная. Мишень TREM2 доступна для антител (проходят испытания), а малые молекулы-агонисты только начинаются к разработке. Преимущества: модуляция микроглии может замедлить нейродегенерацию, малые молекулы (если будут оптимизированы) способны проникать через ГЭБ и активировать TREM2 в мозге. Недостатки: терапия TREM2 может требовать точной дозировки (антитело AL002 в фазе II не показало эффекта), а чрезмерная активация микроглии чревата воспалительными побочными эффектами.
GSK-3β (киназа GSK3β) Ключевая серин/треонин-киназа, вовлечённая в обе главные патологии БА: фосфорилирует тау (ранее известна как «Tau protein kinase I») и усиливает образование Aβ. Аβ-пептиды активируют GSK-3β, что приводит к гиперфосфорилированию Tau. Также GSK-3β стимулирует амилоидогенез через повышение экспрессии β-секретазы BACE1 и активацию про-воспалительного фактора NF-κB. Таким образом, GSK-3β – центральный узел, соединяющий Aβ, Tau и нейровоспаление в патогенезе. Множество ингибиторов (≈ сотни структур). Классический неспецифичный ингибитор – литий (применялся в других показаниях, снижает активность GSK-3β). Разработаны селективные малые молекулы: например, тидеглусиб (невозвратный ингибитор, проходил клинические испытания при БА), различные низкомолекулярные ATP-конкурентные ингибиторы (хинозолиновые, индольные, имидазоловые ядра и др.). Известны IC₅₀ многих соединений в наномолярном диапазоне (литий ~2 мкМ, экспериментальные ингибиторы – единицы нМ). Данных достаточно для хеми-информатики (есть обзоры ~17 серий ингибиторов GSK-3β за 2010–2023 гг.). Есть множество высокоразрешённых структур GSK-3β в PDB: как апо-форма (PDB: 1H8F), так и комплексы с ингибиторами (например, PDB: 6AE3 с морином; 5K5N с селективным мозгопроникающим ингибитором PF-04802367). Эти структуры раскрыли типичное ATP-связывающее положение лигандов в активном сайті киназы. Высоко пригодна: хорошо очерченный катализатный карман позволяет стандартный докинг ATP-анкалогов. Известны фармакофорные модели для ингибиторов GSK-3β, есть возможности для дизайна конкурентных и аллостерических лигандов. Компьютерный скрининг и QSAR-модели опираются на богатый датасет активностей. Перспективна, но с оговорками. GSK-3β доступна для малых молекул – подтверждено множеством ингибиторов, некоторые проходят испытания. Потенциально обратимое ингибирование может замедлить БА (уменьшая фосфо-тау и Aβ). Однако GSK-3β – плейотропный фермент, задействованный в нормальном метаболизме, поэтому системное ингибирование чревато побочными эффектами (например, тидеглусиб не показал явной клинической эффективности, возможно из-за токсичности или недостаточной селективности). Тем не менее, мозг-селективные ингибиторы (с ограниченной периферической активностью) рассматриваются как более безопасный путь. При условии достижения достаточной концентрации в ЦНС и контроля дозы GSK-3β остаётся привлекательной мишенью.
DYRK1A (киназа DYRK1A) Киназа, гиперэкспрессированная при трисомии 21 (синдром Дауна), что приводит к раннему развитию патологии Альцгеймера. В норме DYRK1A фосфорилирует тау-белок (остатки Thr212, Ser202, Ser404), усиливая образование нейрофибриллярных клубков. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией DYRK1A обнаружено повышение p-Tau и когнитивные нарушения. Кроме того, DYRK1A фосфорилирует предшественник амилоида APP по Thr668, что ускоряет образование Aβ за счёт активирования протеолиза APP β- и γ-секретазами. Таким образом, DYRK1A способствует одновременно амилоидной и тау-патологии; его повышенная активность коррелирует с нейродегенерацией. Многие ингибиторы описаны, хотя меньше, чем для GSK-3β. Натуральный ингибитор – алкалоид гармин (IC₅₀ ~80 нМ), существуют серии производных (лекттини, INDY и др.). В разработке селективные молекулы: например, SM07883 – пероральный ингибитор DYRK1A для терапии БА. SM07883 показал высокую активность in vitro (IC₅₀ = 1,6 нМ против DYRK1A) и также ингибирует GSK-3β (IC₅₀ ~10 нМ). В клеточных моделях он снижал уровни p-Tau (Thr212) с EC₅₀ ~16 нМ. Прочие новые ингибиторы (4 соединения) отобраны в 2023 г. скринингом. Доступно достаточное число соединений (десятки) с замерами активности для моделирования. Есть кристаллоструктуры DYRK1A с лигандами: например, с ингибитором harmine (PDB: 4YU2), с производными индола (PDB: 6T6A), с триазоловыми гибридами (PDB: 6S14). Структура активного центра сходна с другими CMGC-киназами, что подтверждено рядом комплексов. Высоко пригодна: DYRK1A имеет классический ATP-связанный карман, аналогичный GSK-3β, что облегчает докинг конкурентных ингибиторов. Используются методы фрагментного дизайна и гибридного дизайна молекул. Фармакофор DYRK1A (плоский гетероцикл для взаимодействия с «hinge»-областью, гидрофобные заместители в боковых карманах) хорошо изучен. Таким образом, in silico разработка селективных ингибиторов DYRK1A осуществима. Очень перспективна. DYRK1A – drugable-фермент: малые молекулы способны его селективно ингибировать. Преимущество – более ограниченная экспрессия по сравнению с GSK-3β, т.е. потенциал меньше побочных эффектов. Опыт доклиники обнадёживает: ингибитор SM07883, проникающий в мозг, в опытах существенно снижал гиперфосфорилирование тау, образование агрегатов и нейровоспаление, улучшая когнитивные функции у трансгенных мышей. SM07883 успешно прошёл фазу I по безопасности. Таким образом, DYRK1A выступает как оптимальная мишень для поиска новых противоальцгеймеровских препаратов малой молекулярной массы.
Fyn (киназа Fyn) Fyn – нейрональная тирозин-киназа, участвующая в сигнальных путях синапсов. При БА Fyn связывает патологии Aβ и Tau: показано, что токсичные олигомеры Aβ гиперактивируют Fyn через взаимодействие с мембранным PrP^C, что ведёт к синаптической дисфункции. Fyn также взаимодействует с тау-белком в нейронах (якорится tau в дендритах), усиливая фосфорилирование тау через каскад киназ (комплекс Fyn–GSK-3β способствует Tau-pY18 и др.). В модельных мышах гиперэкспрессия Fyn ускоряет потерю синапсов и память, тогда как нокаут Fyn защищает от амилоид-индуцированных нарушений. Таким образом, Fyn критически вовлечён в нейротоксический эффект Aβ и патологию Tau. Наличие лигандов: Fyn принадлежит семейству Src-киназ, для которых разработано много ингибиторов (в онкологии). Неселективные ингибиторы Src-family (дазатиниб, понатиниб) подавляют и Fyn, но в контексте БА интересен препарат саракатиниб (AZD0530): изначально противораковый, позже испытан как ингибитор Fyn при болезни Альцгеймера. Саракатиниб – мощный ATP-конкурентный ингибитор Fyn (IC₅₀ ~5–10 нМ по Fyn), эффективно блокировал сигналы Fyn и обращал когнитивные дефициты у мышей модели БА. В целом, данных по лигандам Fyn достаточно (все ингибиторы Src-family известны с Кi/IC₅₀ в нМ диапазоне). Есть структуры Fyn-киназы: например, с ингибитором станспорином (PDB: 2DQ7), с пептидом SH2-домена и др. Структура активного домена Fyn гомологична Src (имеются десятки PDB комплексов Src с ингибиторами). Следовательно, структурная база для докинга Fyn-лигандов имеется. Пригодна: карман ATP-связывания Fyn аналогичен другим киназам; докинг известен и фармакофоры (ароматическая система для «hinge»-связей, ионообразующая группа для взаимодействия с Asp в каталитической петле и т.п.) отработаны на примере ингибиторов Src. Возможно создание селективных по Fyn соединений, учитывая уникальные остатки в его кармане. Перспектива умеренная. С одной стороны, Fyn – валидированная мишень: ингибирование Fyn (саракатинибом) улучшило память в доклинических моделях, а препарат продемонстрировал безопасность в фазе IIa при БА. С другой стороны, в том испытании не получено явного клинического эффекта по когнитивным и биомаркерным конечным точкам (отмечалась лишь тенденция к меньшей атрофии гиппокампа). Возможные причины – недостаточная селективность и широкий эффект на другие Src-киназы. В перспективе требуются более селективные Fyn-ингибиторы, проникающие в ЦНС. Мишень остаётся интересной (связывает Aβ и Tau), но риски неэффективности выше, чем у GSK-3β/DYRK1A.

Примечание: Aβ – β-амилоид; Tau – тау-белок; TREM2 – Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2; GSK-3β – glycogen synthase kinase-3β; DYRK1A – Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A; Fyn – протеинкиназа Fyn (Src-family); ГЭБ – гематоэнцефалический барьер; антитело AL002 – экспериментальный агонист TREM2; DEL – DNA-Encoded Library (ДНК-кодированная библиотека).

Выбор оптимальной мишени

Анализ показал, что традиционные мишени Aβ и Tau, несмотря на свою ключевую роль в патогенезе БА, не полностью соответствуют практическим критериям. Aβ-пептид несомненно является центральным патологическим агентом, что подтверждается успехом анти-Aβ моноклональных антител (замедление когнитивного снижения при очистке амилоидных бляшек). Однако малые молекулы, нацеленные непосредственно на Aβ, показали себя недостаточно эффективными: попытки ингибировать образование/агрегацию Aβ с помощью низкомолекулярных соединений не привели к улучшению клинических исходов, а мощная индиректная стратегия через ингибирование BACE1 провалилась из-за выраженных побочных эффектов. Тау-белок также является признанной мишенью – уровень накопления тау-нейрофибрилл коррелирует с тяжестью деменции, и ожидается, что воздействие на тау может принести терапевтическую пользу. Однако прямое таргетирование тау малыми молекулами затруднено ввиду отсутствия устойчивой структуры и активного центра; текущие подходы сосредоточены на опосредованном влиянии (ингибиторы тау-киназ, стабилизаторы микротрубочек, иммунотерапия), которые пока не дали одобренных препаратов. Таким образом, Aβ и Tau как мишени страдают от недостаточной "drugability" для малых молекул и ограниченного успеха прошлых попыток.

Современные мишени, связанные с воспалением и сигналами нейроиммунной оси, представляются более привлекательными. TREM2 выделяется как перспективная иммунологическая мишень: генетические и функциональные данные подтверждают, что активация TREM2 усиливает очищение мозга от патологии. Однако на начало 2025 г. отсутствует достаточный пул малых молекул для TREM2 – основная стратегия активации реализуется антителами, причём недавний клинический испытание AL002 (INVOKE-2) не принесло ожидаемого улучшения состояния пациентов. Только в самое последнее время появились первые сообщения о низкомолекулярных агонистах TREM2, но они ещё далеки от клиники. Поэтому, хотя TREM2 научно интересен, он не удовлетворяет критерию наличия данных по лигандам – обучить модель или провести широкий in silico скрининг пока затруднительно из-за скудности известных соединений.

Наиболее хорошо соответствуют всем критериям киназные мишени, связанные с тау-гиперфосфорилированием и нейропатологией: это GSK-3β, DYRK1A и Fyn. Все три – ферменты с определённой структурой и множеством известных ингибиторов, что даёт богатый материал для моделирования. Среди них GSK-3β – исторически одна из самых изученных мишеней при БА: она участвует в каскаде амилоид/тау и регуляции нейровоспаления. Ингибиторы GSK-3β накопили большую доказательную базу (от лития до экспериментальных молекул), имеются десятки кристаллических структур комплекса GSK-3β с лигандами. Однако клинические попытки (ингибитор тидеглусиб и др.) не привели к одобрению терапии – возможно, из-за системных эффектов: GSK-3β вовлечена во многие физиологические процессы (метаболизм гликогена, инсулиновый сигнальный путь и пр.), поэтому её длительное блокирование может вызывать побочные реакции. В противоположность этому, DYRK1A является более специфичной нейрональной мишенью: избыточная активность DYRK1A наблюдается преимущественно при патологии (например, при трисомии 21, ведущей к ранней болезни Альцгеймера), и ингибирование DYRK1A влияет сразу на две ключевые линии патогенеза – уменьшает фосфорилирование Tau и образование Aβ. При этом DYRK1A не столь глобально задействована в жизненно важных функциях организма, как GSK-3β, что теоретически дает лучший профиль безопасности. Селектиные ингибиторы DYRK1A уже продемонстрировали многообещающие результаты: так, молекула SM07883 эффективно снизила тау-патологию и нейровоспаление в моделях, будучи активной при пероральном введении и проникая в мозг. Она же успешно прошла первые стадии испытаний по безопасности. Fyn-киназа, хотя и связана с токсичностью Aβ и синаптической дисфункцией, несколько уступает по степени валидированности: ингибирование Fyn (саракатинибом) показало улучшения в моделях, но в исследовании на пациентах не дало статистически значимого эффекта. Кроме того, Fyn – мембранно-ассоциированный фермент, и подавление его активности несёт риск иммуносупрессивных эффектов, т.к. Fyn экспрессирован и в иммунных клетках. Поэтому Fyn скорее резервная опция.

Учитывая совокупность критериев, наиболее оптимальной мишенью для проекта представляется киназа DYRK1A. Эта мишень обладает научной актуальностью, подтверждённой современной литературой: сверхэкспрессия DYRK1A приводит к ускоренному развитию симптоматики БА, а ингибирование DYRK1A рассматривается как перспективный способ одновременно снизить накопление Aβ и гиперфосфорилирование Tau. По второму критерию DYRK1A хорошо изучена: имеется достаточный пул известных ингибиторов с количественными показателями активности (десятки соединений с IC₅₀ в нМ диапазоне, включая селективные кандидаты) – этого достаточно для обучения моделей машинного обучения и проведения структурного докинга. Структурная информация (критерий 3) о мишени обширна: решены кристаллографические структуры DYRK1A в комплексе с различными лигандами, что позволяет точно учитывать конфигурацию активного центра при дизайне. Пригодность для in silico дизайна (критерий 4) подтверждается тем, что DYRK1A – фермент с отчётливым карманом связывания ATP; известно, что даже недавно новые ингибиторы DYRK1A были открыты in silico методами (фрагментный подход, гибридный дизайн). Наконец, по лекарственной перспективности (критерий 5) DYRK1A выделяется тем, что на неё можно воздействовать малыми молекулами, и это уже дало положительные результаты в доклинических тестах: ингибитор SM07883, селективно блокируя DYRK1A (и частично GSK-3β), уменьшил нейродегенерацию и улучшил функции в моделях БА. Он проникает через ГЭБ и действует обратимо, что отвечает требованиям к центральным препаратам. С учётом более узкой тканевой экспрессии, у DYRK1A-инHIBиторов потенциально лучше профиль безопасности, чем у пан-киназных препаратов.

В заключение, мишень DYRK1A наиболее полно соответствует заданным критериям и выбрана для дальнейшего исследования в рамках проекта. Нацеленность на DYRK1A обещает воздействие на корневые механизмы болезни Альцгеймера (патологию Tau и Aβ) при наличии реальных возможностей разработки низкомолекулярного ингибитора. Этот выбор обоснован современной научной литературой и предварительными успехами селективных ингибиторов DYRK1A, что делает данную киназу оптимальным кандидатом для разработки нового in silico дизайна лекарственного средства против БА.

Список источников:

  1. Alzheimer’s Association. Lecanemab Approved for Treatment of Early Alzheimer’s Disease (2023) – (Леканемаб снижает β-амилоид и замедляет когнитивный спад у пациентов на ранней стадии БА).

  2. Cullen N.C. et al. Efficacy assessment of an active tau immunotherapy in Alzheimer’s disease… EBioMedicine. 2024;99:104923. – (Тау-патология коррелирует с когнитивным снижением; одобренных анти-тау терапий нет).

  3. Zhang L. et al. TREM2 and sTREM2 in Alzheimer’s disease: from mechanisms to therapies. Mol Neurodegeneration. 2025;20(1):43. – (TREM2 – ключевой рецептор микроглии, ассоциированный с риском БА; мутация R47H увеличивает риск; активация TREM2 улучшает фагоцитоз Aβ).

  4. Nada H. et al. TREM2 Activation by First-in-Class Direct Small Molecule Agonists… bioRxiv preprint 2025. – (Впервые выявлены малые агонисты TREM2; до 2025 г. не было известных малых молекул, непосредственно связывающихся с TREM2).

  5. Ma Y. et al. The potential and challenges of TREM2-targeted therapy in AD: insights from INVOKE-2. Front. Aging Neurosci. 2025;17:1576020. – (Клиническое испытание INVOKE-2 антитела AL002 к TREM2 не показало значимого замедления прогрессирования БА, поставив под сомнение эффективность этой стратегии).

  6. Ahn E.H., Park J.B. Molecular mechanisms of AD induced by Aβ and Tau phosphorylation… Cells. 2025;14(2):89. – (Описывает роль киназ в БА: GSK-3β активируется Aβ и фосфорилирует Tau; GSK-3β повышает экспрессию BACE1 и активирует NF-κB, увеливая Aβ и нейровоспаление).

  7. Santos C.N. et al. Protein kinases as therapeutic targets for AD: a brief review. Exploration Neurosci. 2023;2:100492. – (Роль киназ в БА: GSK-3β, CDK5, PKA, MARK являются ключевыми регуляторами гиперфосфорилирования Tau; разработано множество ингибиторов GSK-3β, включая литий).

  8. Pratsch K. et al. New Highly Selective BACE1 Inhibitors… Int J Mol Sci. 2023;24(15):12283. – (Все клинические испытания ингибиторов BACE1 прекращены из-за отсутствия эффективности или побочных эффектов – когнитивного ухудшения при избыточном подавлении BACE1).

  9. Melchior B. et al. Tau pathology reduction with SM07883, a selective oral DYRK1A inhibitor… Aging Cell. 2019;18(5):e13000. – (SM07883 – мощный ингибитор DYRK1A с IC₅₀=1,6 нМ; проникает в мозг, снижает p-Tau и нейровоспаление у мышей; улучшает функциональные показатели, переносится хорошо).

  10. Perez D.I. et al. DYRK1A Inhibitors. Alzheimer’s Dementia (ADDF) 2023 – (DYRK1A – перспективная мишень при БА; усилия направлены на создание селективных ингибиторов; отмечаются трудности из-за родства DYRK1A с другими киназами CMGC-семейства).

  11. Nygaard H.B. et al. Dual repurposing: saracatinib in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2023;15:51. – (Саракатиниб, ингибитор Fyn, был безопасен при БА в дозе 100 мг; в модели мышей обращал когнитивные нарушения, но в фазе IIa у людей не дал значимого эффекта по клиническим параметрам, хотя тенденция к снижению атрофии гиппокампа отмечена).